研究人员发现导致结核病易感性的基因变异

2022-02-26 / 作者:猫咪资讯 / 来源:网络整理 / 阅读:321 /
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洛克菲勒大学科学家领导的一个研究小组发现了一种基因变体,这种变体使人们更容易感染结核病,这种疾病是由结核分枝杆菌引起的。该团队还发现了基因突变,这些突变剥夺了免疫系统结合同一细菌家族中更普遍的细菌分枝杆菌的能力。研究人员在2018年12月21日发表在《科学免疫学》杂志上的两篇论文......

洛克菲勒大学科学家领导的一个研究小组发现了一种基因变体,这种变体使人们更容易感染结核病,这种疾病是由结核分枝杆菌引起的。该团队还发现了基因突变,这些突变剥夺了免疫系统结合同一细菌家族中更普遍的细菌分枝杆菌的能力。研究人员在2018年12月21日发表在《科学免疫学》杂志上的两篇论文中报告了他们的结果。

Mycobacterium tuberculosis. Image credit: Janice Haney Carr & Ray Butler, CDC.

结核分枝杆菌。图像信用:贾尼斯哈尼卡尔& amp疾病控制中心的雷·巴特勒。

世界上大约四分之一的人口感染了结核分枝杆菌,但这种细菌在不到10%的感染者中引起结核病,通常在感染后两年内(这种情况在这里被称为原发性结核病)。

在结核病高度流行的国家,原发性结核病在儿童中特别常见,他们经常发展成威胁生命的疾病。

洛克菲勒大学的让-洛朗·卡萨诺瓦教授和他的同事们希望更好地理解为什么只有一些人容易患结核病,他们收集并分析了患有这种疾病的患者的脱氧核糖核酸样本。

他们发现,在编码酶TYK2的基因有两个特定变异拷贝的人群中,患结核病的风险更高。此外,他们发现这种遗传状况相当普遍。

“在欧洲,每600个人中就有一个人拥有这种TYK2变体的两个副本。而在其他人群中,这一比例在千分之一到万分之一之间。这仍然不罕见,”卡萨诺瓦教授说。

从历史上看,一个有TKY2突变的人会意识不到她的易感性,直到为时已晚。然而,现在研究人员已经确定了这一风险因素,前往结核病流行地区的个人可以获得基因测试,以确定他们是否容易感染这种疾病。

“大多数分枝杆菌毒性很差& # 8212;与结核分枝杆菌相比,它们很弱& # 8212;所以对绝大多数人来说,他们永远不会引起疾病,”卡萨诺瓦教授说。

“然而,在一小部分人群中,这些常见的微生物会导致严重的感染& # 8212;一种被称为孟德尔分枝杆菌病易感性的疾病(MSMD)。”

最近,卡萨诺瓦教授和合著者确定了这种疾病的两种新的遗传原因,一种是导致免疫细胞蛋白白细胞介素23 (IL-23)受体缺乏,另一种是导致类似蛋白白细胞介素12 (IL-12)受体缺乏。

白细胞介素12和白细胞介素23都促进γ干扰素的产生,γ干扰素是一种有助于抵抗分枝杆菌感染的免疫的分子。

当细胞不能在正常水平产生这种干扰素时,它们变得对广泛传播的、毒性差的分枝杆菌敏感。换句话说,他们发展了MSMD。

科学家发现,在同时影响白细胞介素-12和白细胞介素-23受体的突变个体中,这种情况的风险最高。

“虽然这两种蛋白质各自都很重要,但它们的功能有些多余。所以大多数人只缺少IL-12或IL-23就没事了,只有一部分人发展成了MSMD,”卡萨诺瓦教授说。

“但如果你两者都缺乏,那么你的干扰素产量就会非常低,几乎肯定会发展成这种情况。”

研究人员还研究了为什么TYK2突变会使人们容易患肺结核。

他们发现,当酶的功能受到干扰时,细胞对白介素-23没有正常反应,因此产生的γ干扰素较少。

虽然低水平的干扰素可能足以避开毒性差的细菌,但它们不能抵御更强的微生物,如结核分枝杆菌。

卡萨诺瓦教授说:“这一发现表明了一种治疗肺结核患者的新策略。

“IL-23的谋生手段是诱导γ干扰素,事实证明,你可以在药店买到。因此,如果你因为TYK2突变而容易患肺结核,你可以用这种药物来预防或治疗。”

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Stéphanie Boisson-Dupuis等人,2018年。一种常见的TYK2错义变异体纯合人类的结核病和白细胞介素-23依赖性干扰素-γ免疫受损。科学免疫学3(30);doi: 10.1126/sciimmunol.aau8714

鲁文·马丁内斯-巴里卡特等人,2018年。人干扰素-γ对分枝杆菌的免疫受白细胞介素-12和白细胞介素-23控制。科学免疫学3(30);doi: 10.1126/sciimmunol.aau6759


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